近日，一篇刊載在PNAS（《美國科學院院報》）的研究表明，通過構建一個抗體優化的深度學習框架，提高了現有新冠抗體的中和活性及廣譜性，為抗體藥物的研發提出了新的路徑和方法。
自新冠病毒肆虐以來，原始毒株已經經歷了數次突變，每次突變都有可能使抗體降低或失去對新冠突變株的中和活性，對新冠中和抗體及疫苗的研發帶來了挑戰。
有沒有一種新方法，實現對病毒抗體藥物的快速響應？
近日，一篇刊載在PNAS（《美國科學院院報》）的研究表明，通過構建一個抗體優化的深度學習框架，提高了現有新冠抗體的中和活性及廣譜性，為抗體藥物的研發提出了新的路徑和方法。
該研究由清華大學醫學院張林琦教授團隊、清華大學智能產業研究院（AIR）彭健教授團隊和麻省理工的研究團隊共同完成。
結果表明，具有單個突變或其組合的優化抗體可以使針對SARS-CoV-2變體（包括Delta）的中和活性提高10至600倍。
該方法還有望利用深度學習優化設計針對Omicron和未來新興變體的強效抗體。
團隊是怎樣做到的？
研究團隊通過綜合分析抗體與新冠病毒刺突蛋白在原子水平的相互作用，結合深度學習模型，完成了從抗體AI優化設計、抗體合成、功能評估和再優化的閉環程序。
基於大量抗體-抗原複合物結構及結合親和力數據，研究團隊開發了一種基於注意力的幾何神經網絡架構，該模型可有效地提取殘基間相互作用特徵並預測由於抗體單個或多個氨基酸變化所引起的結合親和力變化。
深度學習框架的抗體優化平台。（A） 管線概覽（B）幾何深度學習模型。WT複合體和突變複數結構使用共享的幾何注意力網絡進行編碼。然後，由ΔΔG測量的突變的影響由比較兩種複合物特徵的網絡預測。（C）P36-5D2抗體優化。鑑於複雜的結構，我們首先模擬不同的變異，然後評估潛在的CDR突變，這些突變將通過預測的ΔΔG值來改善結合。在實驗室實驗中檢查具有最高ΔΔG分數的突變體，並將具有中和效力的突變體組合在下一輪優化中。（D）優化提高了對SARS-CoV-2和Delta變體的中和能力。（E）IC的對數摺疊變化50相對於原始抗體。
值得注意的是，該方法採用了AlphaFold2的基本技術：運用圖網絡模型，以及引入為注意力機制的變量處理方法。
通過一系列注意力係數的分配機制，注意力模型可以學習識別蛋白質界面附近有助於結合親和力的關鍵殘基對。
研究團隊對抗體的CDR區進行點突變，預測抗體突變後對新冠原始株及突變株的結合效果，獲得具有高親和力的抗體突變，並進行實驗驗證。與傳統方法相比，深度學習具有更大的搜索空間，並且可同時針對不同新冠進行突變株抗體優化，由此理論上可獲得更高效更廣譜的中和抗體。
研究團隊對新冠中和抗體P36-5D2進行優化，該抗體對新冠原始株、Alpha、Beta和Gamma突變株具有較高的中和活性，但Delta突變株的中和活性較低。結果顯示，經過三輪的優化，P36-5D2優化抗體對新冠原始株及Delta突變株的中和活性都有顯著的提升，中和IC50值可提高10倍至600倍（上圖D），最優的抗體對突變株的平均中和IC50值達到0.006 μg/ml。
並且研究團隊初步優化了抗體P36-5D2對Omicron突變株的中和活性（下圖）。假病毒中和結果表明該深度學習模型能夠有效地預測抗體突變，並提高抗體對新冠原始株及突變株的中和能力。
評估優化抗體的中和水平。（A） 集成電路50針對假型SARS-CoV-2變體的優化抗體的值。指示每種優化抗體的突變和RBD上每種變異的突變。從三個獨立實驗中計算出結果。（B）IC的對數摺疊變化50計算相對於SARS-CoV-2和Delta變體的原始抗體。（C）針對攜帶Omicron突變N440K或G446S的假型SARS-CoV-2優化的中和曲線。
總之，該研究表明深度學習平台能有效地優化原始抗體，且在每次優化中針對病毒變體更廣泛，具有更高的中和活性。
該研究的意義有多大？
過去的抗體研發通常使用傳統實驗方法利用天然的免疫系統，例如動物免疫法，把抗原蛋白注射到動物例如轉基因小鼠體內，讓免疫系統產生抗體；或者從已經康復的病人血液中，分離出產生過的有效抗體。
這些方法雖然成熟，但廣譜性通常都比較弱。因為這些實驗方法得出的抗體，往往對原始病毒比較有效，一旦病毒發生變異，就會逃逸原來抗體的攻擊，抗病毒效果就會大打折扣。
且這種方法時間長，效率差，在爭分奪秒的抗擊疫情中，難以跟上病毒突變的速率。
彭健教授表示：“傳統的生物實驗室受制於資源和人力的限制，無法枚舉和同時展示各個不同變種的抗原結合區域。但人工智能和深度學習的辦法不一樣，只要算力足夠，就可以模擬和窮舉出所有可能的抗體序列並計算出它們的中和效果。”
而基於深度學習的抗體優化方法，能夠對原始抗體進行高效優化，每輪優化都可獲得針對新冠突變株中和活性更廣譜更有效的抗體。該方法兩週之內便可完成一輪優化，相較於傳統方法更高效，也能夠設計出更好的抗體候選藥物。
該標誌着人工智能的一個里程碑：通過AI算法對原有的藥物進行改進，打破原有濕實驗的主導地位，很有可能成為AI助力抗體藥物研發的新範式。
源自清華團隊，產學研深度結合
值得注意的是，此次研究背後的團隊非常亮眼，它由清華大學醫學院和智能產業研究院（AIR)共同完成，是典型的AI+生命科學的交叉學科研究。
帶領此次研究的教授張林琦，就職於清華大學醫學院，是我國著名的傳染病科學家，長期從事病毒性傳染病的研究，並開發抗病毒藥物、抗體和疫苗。
在抗擊新冠疫情的過程中，張林琦團隊衝鋒在研究一線，率先與合作團隊成功解析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結合區域人受體蛋白複合物的晶體結構，並基於這項結果成果分離出抗體。
2021年12月，張林琦團隊領銜研發的中國首個抗新冠病毒特效藥獲批上市，為抗擊疫情做出了卓越的貢獻。
本研究的另一位領軍人物——彭健教授則是生物計算學的大牛，曾獲得過計算生物學的最高獎項Overton Prize，也是唯一一位華人得主。
彭健教授的研究領域為生物信息學、化學信息學和機器學習，其合作開發的算法在多項科學挑戰賽中獲得佳績，包括蛋白質結構預測技術的關鍵測試（CASP），及轉化醫學和藥物基因組學的DREAM挑戰。
2021年初，受院長張亞勤的邀請，彭健成為中國清華大學智能產業研究院（AIR）的訪問學者。同年6月，彭健教授創立了華深智藥，這也是清華AIR智能產業研究院首個公開的孵化項目。
此次研發成果是基於華深智藥的AI抗體設計平台Helixon Design，由清華大學醫學院提供抗體樣本，再由彭健教授團隊的深度學習平台生成新抗體，再由清華大學醫學院負責合成，測量抗體針對各變異株的中和能力。
