一、發病原因尚未完全瞭解，可能與以下兩因素相關
1、腸內存在某些細菌及其所產毒素以C型產氣莢膜梭狀桿菌B毒素可能性較大，因發現本病患者糞便厭氧培養，此菌檢出率及其B毒素血清抗體陽性率均顯著高於正常人羣。將此菌菌液注入豚鼠小腸，可使其腸道發生出血性病變而死亡。
2、病兒胰蛋白酶活性降低上述B毒素可被腸內胰蛋白酶水解而失去致病作用。長期蛋白質營養不良和甘薯、玉米等含有豐富胰蛋白酶抑制物的食物，可以顯着降低腸內胰蛋白酶的活性，使患者容易發病。這可解釋爲什麼本病在農村貧困地區發病較高。
二、發病機制壞死性小腸炎的典型病理變化爲壞死性炎症變化
自粘膜下層開始，隨着病變的擴大，可以向肌肉層和粘膜層發展，使多個腸壁充血水腫爐狀壞死，壞死粘膜脫落形成潰瘍，達到肌肉層病變多見於空腸的下部和迴腸的上部，但也有十二指腸和結腸的患兒，嚴重可以受到小腸的影響。一般分散在性、段落排列，有1~2段以上，每段長度不同，最短10釐米以上，長者達100釐米，界限清晰。損傷腸壁增厚，脆性喪失彈性，擴張。重者漿膜面粗糙，纖維素附着，腸腔內充滿果醬樣血便。顯微鏡下病變腸壁各層有炎症細胞浸潤，以淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞、漿細胞爲主。粘膜可發生壞死或脫落，粘膜下層有大量出血壞死和浮腫，毛細血管擴張充血。腹腔內可有渾濁、膿性或血性滲液。病變恢復後，留慢性肉芽腫性變化，引起腹腔內粘連者罕見。
