青光眼由於疾病進程極爲緩慢，在很長一段時間後慢慢使得病人失去視力，因此又被稱爲“視力竊賊”。據文獻報道，青光眼是60歲以上人羣失明的主要原因之一，也是全球第二位致盲性眼病。儘管該病一線療法已有多種選擇，但患者依從性不高是常見的現象。在診斷率、治療率、用藥依從率均較低的背景下，青光眼治療領域仍然存在巨大未滿足的臨牀需求。
爲應對這一健康挑戰，不少創新藥研發公司正在開發新一代青光眼治療產品，一年一次長效療法、基因療法、siRNA藥物……旨在實現降壓效果更好，療效維持時間更長，安全性更佳，這些都是行業正在努力的方向。
什麼是青光眼？
公開資料顯示，青光眼（glaucoma）是一組眼部疾病，可通過損害視神經而導致視力喪失和失明。任何人都可能患上青光眼，尤其是年齡超過60歲或者有青光眼家族史的人，患病風險更高。青光眼通常雙眼發病，但是經常先在一側眼睛表現出來。由於患者起初通常沒有任何症狀，因此將近50%的患者甚至不知道自己患有青光眼。然而，隨着時間的推移，患者可能會從眼睛周邊開始慢慢失去視力，若不進行治療，最終會導致失明。
那麼，人爲什麼會得青光眼呢？
根據妙佑醫療國際（Mayo Clinic）官網資料介紹，青光眼是視神經受損的結果，這種神經損傷通常與眼內壓（IOP）升高有關。通常來說，流過眼睛內部的液體（房水）通過虹膜和角膜交匯處稱爲小樑網的組織排出。當液體產生過多或引流系統無法正常工作時，液體不能以正常速度流出造成房水積聚，進而導致眼內壓升高。
目前，研究已發現了許多與青光眼相關的發病因素，包括眼內壓、血管、基因、視神經及其它繼發性因素等。根據病因、房角、眼內壓描記等情況，臨牀上又將青光眼分爲原發性青光眼、繼發性青光眼、先天性青光眼、混合型青光眼等不同類型。其中，常見的原發性青光眼可分爲閉角型和開角型，發病原因尚不明確。繼發性青光眼主要是由於眼部其他疾病引起，病因較明確。先天性青光眼大多是患兒出生時就已患病。
ROCK抑制劑、長效療法等創新療法已到來
當前，青光眼尚無法治癒，但早期治療通常可以阻止損害並保護視力。目前認爲，降低眼內壓的治療有助於減緩青光眼。臨牀上常用的治療方法主要包括：藥物、激光治療和手術。其中，可以降低眼內壓的處方眼藥水是最常見的藥物治療方法。另外，使用激光治療和不同類型的手術也可以幫助液體從眼睛中排出。
在藥物治療方面，目前青光眼患者可選的方案較多。其中，通過幫助從眼睛排出液體來降低眼內壓的產品有：1）前列腺素類，如拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素等；2）ROCK抑制劑，如Rhopressa；3）一氧化氮，如Vyzulta；4）縮瞳劑或膽鹼能劑，如毛果芸香鹼。通過降低眼睛產生的液體起作用的產品有：1）α-腎上腺素受體激動劑，如安普樂定、溴莫尼定；2）β受體阻滯劑，如倍他洛爾、噻嗎洛爾；3）碳酸酐酶抑制劑，如多佐胺、布林佐胺。
下面我們將挑選部分近幾年已獲批上市的產品做介紹。
Vyzulta：Bausch + Lomb公司開發的每日一次單藥療法，在青光眼的治療上有着雙重作用機制。Vyzulta的主要成分之一拉坦前列素酸能作用於葡萄膜鞏膜通路，促進房水的排出；該藥另一成分丁二醇單硝酸酯則能釋放一氧化氮，通過小樑網和許萊姆氏管，促進房水排出。這種雙管齊下的療法在一系列臨牀試驗中得到了驗證。2017年11月，該產品在美國獲批，成爲首款獲批上市降低眼壓的前列腺素類似物。
Rhopressa：Aerie Pharmaceuticals公司開發的每日一次全新滴眼液，爲一款“first-in-class”的Rho激酶（ROCK）抑制劑。它靶向眼內的排水系統小樑網，通過抑制ROCK的活性改善小樑網的通透性，利於房水的排出，從而降低鞏膜靜脈壓。此外，它還可能通過減少眼睛液體的產生來降低眼壓。2017年12月，Rhopressa在美國獲批，用於治療罹患開角型青光眼或高眼壓的患者，降低他們的眼內壓。
Rocklatan：Aerie公司開發的一款ROCK抑制劑與PGA構成的固定劑量組合療法，由Rhopressa與0.005％前列腺素類似物（PGA）latanoprost構成。前者靶向眼內的排水系統小樑網，後者能通過名爲“葡萄膜鞏膜通路”的輔助機制，進一步增加眼內液體的排出。2019年3月，Rocklatan獲得FDA批准用於降低開角型青光眼或高眼壓患者的眼內壓。
Durysta：艾爾建（Allergan）開發的一款青光眼長效療法，一次治療可維持療效一年。它可被植入患者眼睛的前房室中，並長期緩慢釋放一種名爲bimatoprost的前列腺素類似物，以解決患者依從性不強的問題。2020年3月，Durysta在美國獲批，成爲首款可被生物降解的持續釋放植入物，可有效降低開角型青光眼或高眼壓症患者的眼壓。
在中國，近年來也有青光眼治療產品獲批，比如恆瑞醫藥首仿藥他氟前列素滴眼液於2021年11月獲批上市，用於降低開角型青光眼或高眼壓症患者升高的眼壓。另外，兆科眼科在研管線中也有多個產品即將進入申報上市階段，既有增加房水排出的前列腺素類藥物，也有抑制房水生成的β受體拮抗劑，以及這兩種不同作用機制的組合療法。
基因療法等新一代青光眼療法正在涌現
傳統療法之外，基因療法的橫空出世也讓一些眼科疾病患者看到了曙光。2017年，一種名爲Luxturna的創新基因療法在美國獲批，用於治療患有特定遺傳性眼疾的兒童和成人患者。這一批准打開了一扇通往基因療法無限潛力的新大門。目前一些創新藥研發公司正在探索基因療法在青光眼中的治療效果。
比如，安斯泰來（Astellas）通過收購Quethera公司獲得的眼科基因療法項目，使用重組腺相關病毒載體系統（rAAV）將治療基因引入目標視網膜細胞，擬用於治療青光眼。該項目的主要臨牀前候選藥物已經在臨牀前模型中證明，能顯著提高視網膜神經節細胞（RGC）的存活率。
再比如紐福斯生物在研基因療法NFS-04，旨在利用AAV病毒載體將視神經保護基因遞送至視網膜神經節細胞中，減少節細胞的損害並阻止節細胞的死亡，從而起到保護及改善視功能的作用。目前該產品處於臨牀前研究階段，擬開發用於治療以青光眼爲代表的視神經損傷類疾病。
此外，還有喜鵲醫藥、瑞博生物、歐康維視、維眸生物等中國公司正在開發其它新作用機制的創新療法。其中，喜鵲醫藥正在開發一種美金剛的硝酸酯衍生物MN-08，目前正在處於臨牀申報中。它既能可逆性結合NMDA受體，靶向保護眼神經細胞，又能靶向釋放一氧化氮，舒張眼小樑網和施勒姆通道，增加房水流出。
瑞博生物正在開發siRNA新藥SR061。這是一種治療視神經損傷類疾病藥物，靶向半胱天冬酶2（Caspase 2），適用於包括青光眼在內諸多視神經損傷相關的眼科疾病。SR061通過RNA干擾方式抑制Caspase 2基因的表達，阻止RGC凋亡和繼發的軸突退化，保護視力、防止視野進一步惡化，實現視覺神經保護的治療效果。目前，該產品已在海外完成針對急性原發性閉角型青光眼患者的2a期臨牀試驗，針對青光眼適應症在中國正處於1期臨牀研究階段。
歐康維視生物引進了一款新型化學藥物NCX470，旨在釋放比馬前列素及一氧化氮。通過將一氧化氮介導的藥效與比馬前列素聯合，NCX470可以激活眼睛的原生性及繼生性房水流出，這種雙重作用機制有助於提高眼內壓的降低效果。目前，該產品正在中國進行一項治療開角型青光眼或高眼壓症的3期臨牀研究。
值得一提的是，與高血壓的治療類似，降眼壓的藥物同樣需要長期使用。因此，要改善青光眼的治療現狀，在開發創新療法和提高診療技術的同時，也要加強醫生和患者教育，提高疾病知曉率、診斷率、治療率和長期用藥率。
