雙胍類降糖藥較爲嚴重的副作用是乳酸酸中毒，腎功能障礙者以及心力衰竭患者應該停用，此類患者服藥之後容易出現呼吸深而快及肌肉痙攣，還有少數服用者會出現過敏性反應以及大細胞性貧血反應等。α-葡萄糖苷酶抑制劑的主要副作用是容易引起胃腸道反應。服藥後，患者會出現腹脹、腹痛、腹瀉和腸道排氣過多。據報道，個別患者服用此類藥物後也有嚴重的肝損傷。胰島素增敏劑還會損害服藥者的肝臟，增加其血容，增加其心臟負擔。
那麼，如何減少這些藥物的副作用呢？專家表示，服藥的時間點和方式非常重要。
對於磺脲類藥物和格列奈類藥物，如果患者有嚴重的肝腎功能不全、糖尿病急慢性併發症哺乳期，應嚴禁服用。爲儘量避免其副作用，上述藥物最好在飯前半小時服用。同時，服用磺脲類藥物時，如果在正常劑量下，血糖控制仍然不好，不應盲目增加劑量。避免兩種磺脲類藥物的聯合應用，否則會增加藥物的副作用。
飯中飯後應服用雙胍類藥物，以減少消化道反應。對於嚴重貧血、肝腎功能不全的病人不能選擇雙胍類藥物，以免增加出現副作用的危險。α糖苷酶抑制劑需要與第一口飯一起咀嚼，以達到藥物的最佳療效。同時，這類藥物有碳水化合物依賴性，服用時要注意適量碳水化合物的攝入。胃腸道、腎功能不全、妊娠期、哺乳期患者應禁止服用。胰島素增敏劑、肝腎功能不全、心臟功能不全的患者應謹慎使用。
胃腸道反應多爲胰島素增敏藥物。胰島素增敏劑通過增加胰島素的敏感性來降低血糖，最大的副作用是肝損傷和血容量，從而增加心臟負擔。定期檢查肝功能血象和血糖，因爲降糖藥物主要代謝肝臟，然後通過腎臟排泄，會大大增加患者的肝腎負擔。增加胰島素敏感性的藥物，雙胍主要是胃腸道反應和乳酸酸中毒（服用降糖精神後，患者會出現疲勞、意識障礙甚至昏迷），部分患者會有肝腎功能損傷、過敏反應和大細胞貧血。α糖苷酶抑制劑是通過延緩葡萄糖的吸收來降低血糖的要副作用是胃腸道反應，臨牀上肝損傷較少。
