今日，默沙東（MSD）公司在投資者活動上着重介紹了該公司心血管疾病領域的研發佈局和重點項目。提到默沙東，人們可能首先想到的是重磅PD-1抑制劑Keytruda，在擴展Keytruda的腫瘤學適用範圍以外，默沙東也在積極擴展其它疾病領域的研發管線。該公司指出，其現有心血管疾病的後期研發和產品管線是去年的三倍。今天這篇文章裏，藥明康德內容團隊將介紹在今日投資者活動上介紹的幾款心血管疾病重點研發項目。
口服PCSK9抑制劑
心血管疾病的一個重要風險因子是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平過高。即便已經有很多降脂療法獲批上市，仍然有很多患者無法將LDL-C水平降低到目標範圍內，他們需要具有差異化的降脂治療選擇。
默沙東開發的MK-0616是一款靶向PCSK9的口服抑制劑。PCSK9是一個已經被遺傳學和臨牀試驗驗證的靶點。目前已有多款注射型PCSK9抑制劑獲得批准，它們能夠將LDL-C水平降低50~60%，但是由於用藥依從性等問題，仍未得到廣泛使用。
默沙東的MK-0616是基於其大環多肽技術平臺開發的口服PCSK9抑制劑。大環多肽技術平臺通過mRNA展示篩選（mRNA display screen）技術發現能夠抑制蛋白之間相互作用的抑制劑。大環多肽的結構特徵讓它們具有和單克隆抗體相仿的效力和選擇性，同時具有較小的分子量，可以通過口服給藥。
▲大環多肽平臺可以靶向難於成藥的蛋白（圖片來源：默沙東官網）
MK-0616在早期臨牀試驗中能夠將遊離PCSK9水平降低超過90%，並且在接受他汀治療的患者中將LDL-C水平降低超過60%。默沙東期待它能夠打破限制其它PCSK9抑制劑使用的障礙，讓更多高膽固醇血癥患者達到LDL-C目標水平，降低心血管事件風險。目前，MK-0616在2b期臨牀試驗中接受評估。
▲MK-0616簡介（圖片來源：默沙東官網）
肺動脈高壓潛在“first-in-class”療法
Sotatercept是默沙東收購Acceleron Pharma公司獲得的潛在“first-in-class”肺動脈高壓療法。它是一款IIA型激活素受體（ActRIIA）融合蛋白，將ActRIIA經過改造的細胞外域與抗體的Fc端融合在一起。它可以阻斷激活素與細胞膜上的受體結合，從而降低激活素介導的信號傳導。Sotatercept是首款獲得FDA突破性療法認定的肺動脈高壓在研療法。
▲Sotatercept的作用機制（圖片來源：默沙東官網）
在2期臨牀試驗中，sotatercept達到了試驗的主要終點，與安慰劑加標準治療相比，sotatercept加標準治療顯著改善患者的肺血管阻力，並且提高患者的6分鐘行走距離。在開放標籤擴展試驗中，它的療效維持至少48周。
▲Sotatercept的2期臨牀試驗結果（圖片來源：默沙東官網）
目前，默沙東已經啓動4項3期臨牀試驗，在不同類型的肺動脈高壓患者中探索sotatercept的療效、安全性和耐受性。其中支持新藥申請的關鍵性3期臨牀試驗有望在今年獲得結果，這一臨牀試驗被行業媒體Fierce Biotech評爲2022年值得關注的十大臨牀試驗之一。
口服鳥苷酸環化酶激動劑
默沙東與拜耳（Bayer）聯合開發的口服鳥苷酸環化酶（sGC）激動劑Verquvo（vericiguat）已經在2021年獲得美國FDA的批准，治療經歷心力衰竭惡化事件後射血分數低於45%的症狀性慢性心力衰竭患者。鳥苷酸環化酶激動劑通過提高心臟和血管中的氧化氮水平，降低氧化應激，具有減少心肌和血管的僵硬等多重作用。
▲口服鳥苷酸環化酶激動劑的作用機制（圖片來源：默沙東官網）
Verquvo在臨牀試驗中已經表現出降低經歷心力衰竭惡化事件後心衰患者的心血管死亡風險的效果。目前，默沙東和拜耳正在尚未經歷心力衰竭惡化事件的心衰患者中進行3期臨牀試驗，評估Verquvo在疾病相對較輕的心衰患者中降低心血管死亡和住院風險的效果。
▲Verquvo的臨牀開發計劃（圖片來源：默沙東官網）
吸入式鳥苷酸環化酶激動劑
默沙東還在開發一款吸入式鳥苷酸環化酶激動劑，用於治療肺動脈高壓。口服鳥苷酸環化酶激動劑已經獲得批准治療肺動脈高壓，然而由於它們同時會降低全身血壓，不能達到最大限度舒張肺部血管的效果。默沙東的策略是結合鳥苷酸環化酶激動劑已經經過驗證的作用機制，和使用乾粉製劑的吸入遞送系統，開發出一款肺部選擇性血管舒張療法。
▲MK-5475的研發策略（圖片來源：默沙東官網）
在臨牀前研究中，名爲MK-5475的在研療法已經獲得概念驗證，靶向降低肺部血管阻力和壓力。目前，它在2/3期臨牀試驗中接受評估。
▲MK-5475已經獲得臨牀前概念驗證（圖片來源：默沙東官網）
不增加出血風險的抗凝血劑
通常，抗凝血藥物在起到防止血栓生成的同時也會增加出血的風險。然而有些疾病患者會出現血栓和出血風險同時增加的情況，比如終末期腎病（ESRD）患者。在這些患者中，使用抗凝血藥物可能增加出血風險，這些患者仍然具有顯著未竟需求。
人類遺傳學研究和動物實驗發現，抑制凝血因子XI（FXI）具有在有效抗凝血同時降低出血風險的潛力。FXI缺失的患者不但缺血性中風和主要心血管事件風險降低，而且出血風險也有所降低。敲除FXI表達的小鼠表現出同樣的表型。這些研究顯示，抑制FXI活性可能提供更安全的抗凝血藥物。
MK-2060是一款FXI/FXIa雙重抑制劑。它可以延長活化部分凝血活酶時間（APTT），但是對凝血酶原時間（PT）沒有影響。默沙東將在特定終末期腎病患者中開展2期臨牀試驗，評估MK-2060的療效和安全性。
圖片
▲MK-2060簡介（圖片來源：默沙東官網）
默沙東指出，預計在2024~2028年間推出多款心血管疾病創新療法，到2030年，8款心血管疾病療法有望獲得批准。該公司將繼續利用人工智能、基因組學、類器官等前沿技術，瞭解疾病相關生物學，並且利用大環多肽、抗體偶聯藥物，mRNA等創新治療模式開發新療法和疫苗。
圖片來源：默沙東官網
參考資料：
[1] Merck Investor Event Today Will Highlight Broad and Growing Cardiovascular Portfolio and Pipeline in Areas of Unmet Patient Need. Retrieved April 5, 2022, from
[2] Merck Cardiovascular Investor Event. Retrieved April 5, 2022, from _events/2022/04/CV-Investor-Event_
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