具體的確切病因目前還不確定，但從疫情病學調查、腫瘤實驗研究和臨牀觀察，甲狀腺癌的發生可能與以下因素有關。
(1)遺傳因素
約5~10%的甲狀腺髓樣癌有明顯的家族史，而且經常合併閏鉻細胞瘤等，推測這種癌的發生可能與染色體遺傳因素有關。
(2)碘和TSH
碘攝取過多或碘不足可改變甲狀腺的結構和功能。瑞士地方性甲狀腺腫瘤流行區甲狀腺癌發病率爲2ermil，比柏林等非流行高20倍。相反，高碘飲食也容易誘發甲狀腺癌，冰島和日本是碘攝取量最高的國家，甲狀腺癌的發現率比其他國家高。這可能與TSH刺激甲狀腺增生的因素有關。實驗證明，長期的TSH刺激可以促進甲狀腺增生，形成結節和癌變。
(3)其他
甲狀腺病變臨牀上有甲狀腺癌、慢性甲狀腺炎、結節性甲狀腺腫或毒性甲狀腺腫發生癌變的報道，但這些甲狀腺病變與甲狀腺癌的關係尚不確定。以甲狀腺腫瘤爲例，甲狀腺腫瘤多爲過濾型，僅2~5%爲乳頭腫瘤的甲狀腺癌由腺腫瘤變化而成，大多爲過濾型，但實際上甲狀腺癌的一半以上爲頭狀癌，甲狀腺腫瘤癌變化的發生率也很小。
(4)放射性損傷
用x射線照射實驗鼠的甲狀腺，可以促進動物發生甲狀腺癌。實驗證明，131I改變甲狀腺細胞代謝，細胞核變形，甲狀腺素合成大幅減少。放射線一方面引起甲狀腺細胞異常分裂，引起癌變，另一方面破壞甲狀腺不能產生內分泌素，促進甲狀腺激素(TSH)的大量分泌也促進甲狀腺細胞癌變。
