遺傳和變異是生物學界的基本和共同規律，HBV也不例外。變異是絕對的，遺傳是相對的。根據數學模型推算，HBV複製的速度每24小時爲1012~，DNA反轉錄酶催化3.5kb的前基因組RNA反轉錄爲子代HBV級DNA的第一條鏈時，由於缺乏矯正機制，錯配比例爲10-5.根據這樣的數據推算，每24小時可產生3.2*1010~3.2*1011含有單一點突變的HBVDNA。河南省人民醫院感染性疾病科尚佳
當然，因此產生的不同基因序列的HBV遵循達爾文進化論原則，物競天擇，適者生存。有些位點的突變，導致HBV本身的複製能力喪失，或導致HBV不能克服宿主的免疫選擇壓力而走向死亡。能夠生存的HBV的複製能力不同，部分病毒的複製能力增強或減弱，部分病毒的複製能力不變。
因爲在覈苷酸類似物上市之前HBV的突變早已存在，而且耐藥位點的出現不依賴於抗病毒藥物，因此，核苷酸類似物耐藥的出現機制是篩選，而不是藥物的誘導。
