肺癌通常起源於氣管內層細胞。這正可以簡單地認爲吸菸者有一個不正常的惡性變的細胞，其成爲並決定了患者發病的來源。一項關於死於不是肺癌的男性吸菸者的研究，降整個氣管支氣管樹切成段，發現每天吸菸1 -2包者，原位癌區域佔48%，且每個患者均有4.3個病竈。每天吸菸2包者，原位癌區佔75%，每個患者平均有11.4個病竈。有另一項研究，對有治療意義的曾行切除術治癒的肺癌患者隨訪了14年。即使經過這一時期後，其每年死亡率也比預期的要高2.3倍，並且最主要的死亡原因還是肺癌，可能是第2或第3次原發性腫瘤。
多數肺癌有DNA含量異常，呈現明顯的染色體異常，比如第3對號染色體短臂的缺失和第7對號染色體的三倍體。在一些有腫瘤基因的家庭已明確有遺傳學異常。在人類肺癌往往可發現ras基因突變和myc簇的過度表達。p53基因突變是常見的，這是將來控制沛癌的一個令人振奮的研究領域。
肺癌，尤其是小細胞肺癌，易於早期和廣泛轉移。一般轉移部位是腦、骨(包括骨髓)、肺、肝、腎上腺及皮膚。然而最早擴散的往往是局部淋巴結。因此對肺的淋巴結引流途徑的瞭解是重要的。
癌轉移的第1級是肺門淋巴結。這些淋巴結圍繞肺主支氣管分出的葉或段支氣管的起冶部。淋巴結緊黏於葉間裂深部和支氣管及肺動脈上，這些淋巴結用縱隔鏡是觀察不到的。
擴散的第2級是縱隔淋巴結。在右肺最先受累的是總氣管分出的右主支氣管起始部周圍的氣管支氣管淋巴結。隆突前下淋巴結、奇靜脈及氣管前淋巴結。其後受累的是無名動脈平面或緊靠其下方的總氣管旁淋巴結。這些淋巴結均可經頸部縱隔鏡觀察到，並且可在CT上加以鑑別。
在左肺，癌的擴散往往到主肺動脈或主動脈旁淋巴結，但轉移也可發生於左前縱隔淋巴結。經頸部縱隔鏡檢查觀察不到這些淋巴結，但從左前縱隔鏡或胸腔則能觀察到。乍下肺癌偶爾可經隆突下淋巴結或兩側下肺靜脈下方的肺韌帶內受累的淋巴結轉移至右側縱隔。
第3級擴散的淋巴結是位於鎖骨上前斜角肌上方脂肪墊內的淋巴結。經斜角肌淋巴結，肺癌可擴散到鎖骨上淋巴結。上述淋巴結擴散的層次也是轉移的常見途徑。但是當通常的淋巴結引流通道被腫瘤阻塞後，可播散至對側縱隔淋巴結，甚至逆行至腹部。
