目前在我國被批准用於治療慢性乙型肝炎的核苷(酸)類藥物有5種，分別是拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋。
在這5種抗乙肝核苷(酸)類藥物中，拉米夫定的耐藥發生率最高，4年的耐藥發生率高達67%，5年以後70%以上的患者都發生了耐藥。其次是替比夫定，替比夫定治療2年的耐藥發生率與拉米夫定治療1年的耐藥率相差無幾，3年後其耐藥率緊緊追上拉米夫定。
阿德福韋的耐藥率算中等，在臨牀試驗中5年的耐藥率大約29%。但一些國產仿製品耐藥率可能高於原研產品。恩替卡韋的耐藥率很低，被醫生稱爲 高耐藥屏障的藥物 。對於核苷(酸)類藥物初治的患者，3年的耐藥發生率僅1.7%。
但是，恩替卡韋與拉米夫定、替比夫定有交叉耐藥性，如果曾經用過拉米夫定或替比夫定治療，效果不好或者發生耐藥後，再用恩替卡韋則也容易發生耐藥，即使每天服用加倍的劑量(每日2片，1mg)，4年的耐藥率也可達到43%。因此，對拉米夫定或替比夫定耐藥的患者不建議換用恩替卡韋治療。
替諾福韋的耐藥率最低，在國外的臨牀試驗中，5年未檢測出耐藥的患者。因此與恩替卡韋一樣，被稱爲高耐藥屏障的藥物。但對阿德福韋耐藥的患者，可能會影響替諾福韋的療效。我國的乙肝患者既往用阿德福韋治療者較多，對替諾福韋長期治療的耐藥率尚不十分清楚。
核苷(酸)類藥物治療的耐藥除了藥物本身因素外，還常常與患者治療的依從性相關。每天堅持服藥的患者耐藥的發生率明顯低於經常漏服藥物的患者。今天我看到一位病人，一直服用恩替卡韋治療。但是她最近因爲服藥時間長了，對治療開始放鬆，常常漏服，結果今天檢查的HBV DNA出現反彈。口服的核苷(酸)類藥物比干擾素安全，而且療效顯著，但最好選擇耐藥率低的藥物，需要堅持服用，定期檢測，不能放鬆。
