結腸癌的發病和遺傳、環境、生活習慣，尤其是飲食方式有關。結腸癌的發生是一個漸變得過程，涉及多個癌基因的激活和抑癌基因的失活。
經研究證明，在各種不同的環境因素中，飲食因素是重要的，結腸癌的發病率與食物中的高脂肪消耗量成正相關。從遺傳因素考慮，如果某人的一級親屬患過結腸癌，那麼此人患病危險率要比常人高出8倍。家族性結腸息肉疾病是一種常染色體顯性遺傳病，如不治療，患者10歲之後患結腸癌的可能性會大大增加。
結腸癌流行與血吸蟲病的流行區域呈正關聯，一般來講，由血吸蟲引發而導致腸道的炎性改變，一部分會發生癌變。其他慢性腸道炎症也有癌變得可能，如克隆氏病或潰瘍性結腸炎患者發生結腸癌的危險性可達常人的30倍。
