作爲功能性疾病，功能性消化不良主要應與下列器質性病變相鑑別：
1)消化性潰瘍：消化性潰瘍是指發生在胃或十二指腸球部的潰瘍。在臨牀上消化性潰瘍也可以表現爲上腹部疼痛、飽脹感、噯氣、反酸水、燒心、噁心、嘔吐、食慾減退等消化不良的症狀，但上消化道鋇餐透視可發現有突出到胃壁內的叫做“龕影”的不透光影，胃鏡檢查更能直接看到潰瘍病竈的大小及潰瘍周圍炎症的輕重。
2)慢性膽囊炎和膽石症：慢性膽囊炎或膽石症者常有右上腹部的疼痛和飽脹感、噯氣等消化不良的症狀，有些患者可有反覆發作的急性上腹部絞痛史(此即所謂膽絞痛)。通過腹部B型超聲檢查以及膽囊造影，結合曾經反覆發作的上腹部絞痛常能作出診斷。
3)胃癌：胃癌的早期常無特異的症狀，只有胃鏡和病理檢查才能發現。但隨着腫瘤的不斷增長，影響到胃的功能時會出現消化不良的類似症狀，在臨牀上主要表現爲上腹部疼痛或不適感，食慾減退，噁心、嘔吐等。
但胃癌的發病年齡多在40歲以上，會同時伴有消瘦、乏力、貧血等提示惡性腫瘤的所謂“報警”症狀，通過胃鏡檢查及活組織病理檢查不難確診。
