任何病理都有其出現的原因，封閉抗體陰性也不例外。封閉抗體陰性是由於母體的保護性抗體消失了，從而造成母體將胚胎當成異物而引起排斥反應，導致母體的免疫系統對胚胎進行攻擊。封閉抗體陰性也是在醫學界中造成胚胎停育的常見的病因。
首先是環境因素。孕婦過多的接觸到物理因素或者某些化學物質，比如說高溫、噪音、反射線和不良的生活習慣，這些都會引起封閉抗體陰性。
然後是母體因素。母體患有某些疾病也會造成封閉抗體陰性，比如說嚴重貧血、營養不良、慢性腎炎和慢性病高熱等不良疾病都會引起封閉抗體陰性。
其次是遺傳因素。一般來說染色體異常或者基因出現缺陷都可能造成封閉抗體陰性。比較常見的是精子或卵子的染色體出現了異常。
最後是免疫因素。通常情況下，由於胎兒會被母體視爲半同種異體移植物，胚胎與母體的免疫系統存在某種特殊又複雜的免疫關係，在這種關係下胚胎不會被母體當做異體被排斥，這就是母體的免疫耐受。另外男方的因素也會造成封閉抗體陰性，比如說精液有大量細菌或者精子的畸形率高等因素。
