臨牀診斷假膜性腸炎，應注意與下列病症區別。
1、腸扭轉或腸套疊復位術後
腸扭轉或套疊導致腸道缺血、缺氧，血液循環改善後，毒素吸收引起高熱和腹瀉，有時需要鑑別假膜性腸炎。腸扭曲和腸套疊復位術後出現的腹瀉來自腸道積存的內容物，腹瀉次數和量比假膜性腸炎少，不增加，內容物中含有的成分也比假膜性腸炎多，儘管有暫時的全身中毒症狀，但總體趨勢逐漸緩和。大便不會出現典型的水樣，也不會出現假膜，細菌塗層和培養不以球菌爲中心，也不會出現難以辨別的梭桿菌。
2、潰瘍性結腸炎
潰瘍性結腸炎常有長期腹瀉史，嚴重者每天十次以上水樣便利，少數急性患者發病急劇，全身有嚴重毒血癥狀，廣泛結腸病變有中毒性巨大結腸表現，直到腸穿孔和瀰漫性腹膜炎發生。潰瘍性結腸炎的病變以結腸、直腸爲主，假膜性結腸炎的病因缺失，有反覆發作的傾向，糞便檢查沒有假膜和相關病原體，粘膜見多發性潰瘍和息肉，x線檢查和結腸鏡檢查有助於診斷。
3、克羅恩病（克隆病）
多見於20～40歲，男女發病率大致相等，急性發病者有迴腸充血水腫、腸繫膜增厚淋巴結腫大，可出現發熱、腹痛、腫塊及穿孔。克羅恩病的病程較長，症狀時輕時重呈間歇樣發作，腹瀉不嚴重，大便常爲不成形稀便無假膜形成，與使用抗生素藥物無關。最後確診需要鋇食物和鋇灌腸、結腸鏡檢查和組織活檢。
4、出血性壞死性腸炎
出血性壞死性腸炎與腸黏膜缺血損傷、細菌感染有關，多見於嬰幼兒及兒童，男性高於女性，病變以小腸爲主，腸黏膜階段性充血、水腫、出血、壞死，可伴腸繫膜及所屬淋巴結炎症。可有急性腹絞痛、腹瀉、便血和毒血癥，糞便有特殊的腥臭味。發病1～2天內出現全身衰竭、寒戰、發熱、白細胞升高與核左移、出現中毒顆粒等毒血癥表現。輕微出血性壞死性腸炎只有腹瀉和少量血性水樣，很難鑑別假膜性腸炎。
